CN. Nguyễn Thị Thuỷ Tiên ¹, CN. Nguyễn Thị Cẩm Nhung ², Ths. Đỗ Thị Linh ^3
1,3 Bệnh viện Đại học Y dược Buôn Ma Thuột, ² Bệnh viện Mỹ Đức

1. Giới thiệu

Trong những năm gần đây, tỷ lệ mắc ung thư ngày càng tăng đặc biệt trên nhóm đối tượng nam giới. Theo thống kê 2018 tại Mỹ, trung bình mỗi năm có hơn 86.000 nam giới mắc ung thư với tỷ lệ tử vong là 170/100.000 người (Cronin và cs., 2018). Hiện nay với sự phát triển của nền y học hiện đại, các phương pháp điều trị ung thư đã cải thiện đáng kể tỉ lệ sống sót ở bệnh nhân, từ đó gia tăng nhu cầu mong muốn có con trong tương lai.
 
Các quá trình hóa xạ trị có thể làm ảnh hưởng đến chức năng của tinh hoàn, gây ra các biến chứng liên quan đến khả năng sinh sản, thậm chí gây vô tinh vĩnh viễn ở nam giới. Điều này gợi lên tính cấp thiết của bảo tồn chức năng sinh sản trước khi điều trị ung thư. Vì vậy, hướng dẫn thực hành của hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ vào năm 2018 đã khuyến cáo các bác sĩ ung bướu cần thông báo về nguy cơ giảm khả năng sinh sản sau điều trị và các biện pháp bảo tồn chức năng sinh sản ngay khi bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh ung thư (Oktay và cs., 2018).
 
Mục đích của bài viết này nhằm làm rõ những tác động của ung thư và quá trình điều trị ung thư lên khả năng sinh sản của nam giới cũng như tổng quan lại các kỹ thuật bảo tồn khả năng sinh sản trên nhóm đối tượng nam giới ung thư.
 

2. Ung thư và điều trị ung thư đối với khả năng sinh sản của nam giới

1. Mối tương quan giữa ung thư và chất lượng tinh dịch của nam giới

          Có nhiều loại ung thư và cơ chế của bản thân ung thư gây ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam giới như ung thư tinh hoàn có thể chèn ép cơ quan sinh sản, các khối u ở não gây rối loạn sản xuất và tiết hormon làm ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh. Bên cạnh đó, sự tăng sinh và apoptosis của các khối u có thể tạo ra các chất chuyển hóa gây độc cho tinh trùng hay thậm chí có thể thúc đẩy phản ứng tự miễn dịch, giải phóng các cytokine tiền viêm, gây phản ứng sốt tạo ra các kháng thể kháng tinh trùng, làm tổn thương tế bào mầm và tế bào Leydig. Ngoài ra, các vấn đề tâm lí khi bệnh nhân mắc ung thư, sự thiếu hụt vitamin, khoáng chất hay các yếu tố vi lượng cũng làm giảm chất lượng tinh trùng ở nam giới ung thư (Vakalopoulos và cs., 2015).
 
          Hiện nay, dữ liệu về mối tương quan giữa ung thư và các thông số tinh dịch của nam giới là không đồng nhất. Theo nghiên cứu của Bizet và cộng sự (2012), tổng số tinh trùng ở bệnh nhân ung thư tinh hoàn thấp hơn đáng kể so với các loại ung thư khác. Trong khi đó, hai nghiên cứu ở Ý cho thấy các thông số tinh dịch đồ trước khi đông lạnh của bệnh nhân ung thư tinh hoàn và ung thư hạch bạch huyết lại không bị ảnh hưởng. Ngược lại, nghiên cứu của Van Casteren và cộng sự (2010) cho thấy, trong 764 bệnh nhân với các khối u ác tính khác nhau, chất lượng tinh dịch đều bị suy giảm. Sự khác biệt giữa các nghiên cứu có thể được giải thích do yếu tố vùng miền hay thói quen sống khác nhau giữa các quốc gia. Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu thiếu nhóm chứng là nam giới khỏe mạnh cũng như không loại trừ yếu tố môi trường ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh.
 

2. Ảnh hưởng của hóa xạ trị lên quá trình sinh tinh
   1.  Xạ trị

Sự khởi phát tổn thương bức xạ ở tinh hoàn rất phức tạp. Mức độ ảnh hưởng phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm liều lượng, thể tích mô mục tiêu, kích thước phân liều cũng như quần thể tế bào đích.
 
Các tia bức xạ bắt đầu ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh tại mức năng lượng rất thấp. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh liều 0,1 – 1,2 Gy có thể gây ra những thay đổi về hình thái và số lượng đối với tinh nguyên bào. Tinh bào và tinh tử lần lượt bị ảnh hưởng bởi liều 2-3 Gy và 4-6 Gy. Liều chiếu xạ vượt quá 8 Gy có thể dẫn đến hội chứng vô tinh vĩnh viễn (Okada và Fujisawa 2019). Tuy nhiên giới hạn liều gây vô tinh vĩnh viễn vẫn chưa rõ ràng. Theo nghiên cứu của Sandeman và cộng sự, tổng phân liều lớn hơn 2.5 Gy tác động lên tuyến sinh dục có thể gây vô tinh không thể phục hồi. Ở một nghiên cứu khác khi thực hiện liều bức xạ 1.2 -3.0 Gy từ 14-26 phân đoạn trên nhóm bệnh nhân ung thư máu Hodgkin, tất cả bệnh nhân bị vô tinh sau điều trị. Các nghiên cứu trước đây báo cáo rằng chỉ có khoảng 15% bệnh nhân phục hồi khả năng sinh sản của họ sau khi dùng liều đơn bức xa khoảng 10 Gy (Sanders và cs., 1996).
 
Quá trình phục hồi sinh tinh phụ thuộc vào liều lượng bức xạ và thời gian điều trị. Nhiều nghiên cứu cho thấy thời gian phục hồi hoàn toàn trong vòng 9 - 18 tháng khi điều trị với liều bức xạ nhỏ hơn 1 Gy, đối với liều 2 - 3 Gy phải mất hơn 30 tháng, và ít nhất là 5 năm trở lên đối với liều 4 Gy. Liều bức xạ càng cao, càng ảnh hưởng nhiều đến quần thể các tế bào sinh tinh, thậm chí có thể tiêu diệt hết tất cả tế bào gốc sinh tinh (SSCs), gây ra vô tinh không thể phục hồi ở nam giới ung thư.
 

1.  Hóa trị

Hóa trị là một phương pháp giúp tiêu diệt các tế bào ung thư bằng việc sử dụng một hoặc nhiều loại thuốc kháng ung thư. Tuy nhiên, nhiều loại thuốc hóa trị có thể đi vào hàng rào máu tinh hoàn, gây xơ hóa các ống sinh tinh, tác động trực tiếp lên các tế bào mầm sinh tinh, làm tổn thương tế bào leydig cũng như tế bào sertoli (Giwercman và cs., 2000). Mức độ ảnh hưởng lên quá trình sinh tinh phụ thuộc vào loại thuốc, độ tuổi bệnh nhân và liều lượng sử dụng. Bảng 1 tóm tắt một số loại thuốc và mức độ ảnh hưởng lên quá trình sinh tinh (Okada và Fujisawa 2019, Vakalopoulos và cs., 2015).
 

Nhóm	Loại điều trị kháng ung thư	Cơ chế tác động	Mức độ ảnh hưởng
Tác nhân alkyl hóa	Cyclophosphamide, busulfan, chlorambucil, procarbazine, Isofamide	Làm thay đổi cấu trúc và chức năng DNA bằng cách thêm gốc alkyl hóa	Vô tinh kéo dài hoặc vĩnh viễn
Tác nhân dựa trên plantinum	Cisplatin, carboplatin	Hình thành thêm các sản phẩm phụ hoặc liên kết chéo giữa các sợi DNA	Vô tinh tạm thời, giảm nồng độ tinh trùng, đột biến NST
Các chất chống chuyển hóa	Cytarabine, Methotrexate, Thioguanine	Ức chế hình thành pyrimidin/purine, ngăn chặn hoạt động của acid folic	Giảm nồng độ tinh trùng, đột biến NST
Ức chế topoisomerase	Etoposide, doxorubicin, vinblastine	Ức chế hoạt động của enzyme topoisomerase II, ức chế sự hình thành vi ống	Vô tinh tạm thời/kéo dài, giảm nồng độ tinh trùng, đột biến NST

 
Trong các tác nhân gây độc sinh dục, những chất thuộc nhóm alkyl hóa là tác nhân gây độc sinh dục mạnh nhất. Bởi vì chúng tác động lên các chu kỳ tế bào không chuyên biệt, nhắm đến mục tiêu và phá hủy các tế bào gốc sinh tinh, gây ra vô tinh vĩnh viễn cho khoảng 80-90% bệnh nhân.
 
Một số tác nhân khác như nhóm chất anthracyclines (ví dụ, adriamycin), chất ức chế hình thành vi ống (ví dụ, vinblastine) hay các chất chống chuyển hóa (ví dụ, cytarabine) không tác động lên tế bào gốc sinh tinh, mà chỉ ảnh hưởng lên các tế bào sinh tinh đang biệt hóa. Vì vậy, hầu hết các loại thuốc này chỉ làm giảm số lượng tinh trùng hoặc gây vô tinh tạm thời đối với các bệnh nhân ung thư (Vakalopoulos và cs., 2015). Mặc dù quá trình sinh tinh có thể phục hồi sau vài tháng điều trị, nhưng giai đoạn này bệnh nhân nên hạn chế mang thai vì nguy cơ tổn thương di truyền, đột biến NST đối với tinh trùng rất cao (Okada và Fujisawa 2019).
 

3. Các lựa chọn nhằm bảo tồn khả năng sinh sản ở nam giới

1. Nam giới trưởng thành

Hiện nay, đông lạnh tinh trùng từ tinh dịch được coi là phương pháp phổ biến trong việc bảo tồn khả năng sinh sản ở nam giới trưởng thành trước khi bắt đầu điều trị ung thư. Cơ chế đông lạnh dựa trên việc thay thế nước nội bào bằng các chất bảo quản đông lạnh, lúc này hầu hết các hoạt động sinh học bên trong tế bào bao gồm phản ứng sinh hoá và quá trình trao đổi chất bị ngưng lại khi nhiệt độ hạ thấp. Nguyên tắc quan trọng nhất trong quá trình đông lạnh là giảm sự tổn thương do hình thành tinh thể đá nội bào, sự hiện diện của muối gây độc và loại bỏ hoàn toàn nước trong tế bào. Tinh trùng được đông lạnh có thể sử dụng sau nhiều năm mà không ảnh hưởng xấu đến tỷ lệ trẻ sinh sống, nhiều trẻ sinh sống từ mẫu đông lạnh hơn 20 năm và một ca sinh sống sau khoảng 40 năm từ lúc lấy mẫu đã được báo cáo (Szell và cs., 2013). Tuy nhiên bệnh nhân sẽ được khuyến khích sử dụng mẫu tinh trùng càng sớm càng tốt để tránh yếu tố ảnh hưởng từ tuổi mẹ cao cũng như giảm thiểu không gian và chi phí lưu trữ mẫu.
 
Đối với nam giới vô tinh (azoospermic), mẫu tinh trùng có thể được lấy từ mào tinh hay mô tinh hoàn thông qua quá trình phẫu thuật. Các kỹ thuật này đã được chứng minh là thu nhận thành công tinh trùng, trong số 14 người đàn ông bị ung thư tinh hoàn có 6 trường hợp thành công và trong số 17 người đàn ông bị ung thư máu ác tính có 8 người thu nhận được tinh trùng để đông lạnh (Schrader và cs., 2003).
 

2. Trẻ em trước tuổi dậy thì

Các phương pháp bảo tồn khả năng sinh sản ở trẻ em trước tuổi dậy thì khó tiếp cận hơn nam giới trưởng thành do quá trình sinh tinh chưa bắt đầu, thiếu tế bào sinh tinh và chưa có tinh trùng trưởng thành. Hiện tại chưa có phương pháp nào để bảo tồn khả năng sinh sản trên nhóm bệnh nhân này, chỉ có các lựa chọn thử nghiệm theo ba hướng bao gồm: (i) đông lạnh mô tinh hoàn; (ii) phân lập SSCs từ mô tinh hoàn đông lạnh, sàng lọc SSCs khỏi tế bào ung thư và cấy ghép lại sau khi phục hồi; (iii) biệt hóa tinh trùng trưởng thành in vitro (Diedrich và cs., 2011). Mặc dù sự thành công trong việc phục hồi khả năng sinh sản sau cấy ghép ở trẻ trước tuổi dậy thì vẫn chưa được chứng minh ở người, nhưng nhiều trung tâm trên thế giới đã thu nhận và đông lạnh mô tinh hoàn với kỳ vọng rằng công nghệ tế bào gốc hoặc công nghệ dựa trên mô tinh hoàn sẽ thực hiện được trong tương lai.
 
Đông lạnh mô tinh hoàn, phân lập tế bào gốc sinh tinh (Spermatogonial stem cells – SSCs)
Về mặt lý thuyết, SSCs được tìm thấy ở màng đáy của ống sinh tinh, có khả năng tự làm mới và biệt hoá, nhằm duy trì quá trình sinh tinh trong suốt cuộc đời nam giới. Sự biệt hoá và tự làm mới của SSCs trong ống sinh tinh được chế tiết bởi ổ tế bào gốc xung quanh, bao gồm tế bào Sertoli và tế bào kẽ, sản xuất phân tử tín hiệu, làm trung gian cho chức năng của SSCs, do khả năng tự làm mới và biệt hóa bẩm sinh của chúng, quá trình sinh tinh sẽ tiếp tục và phục hồi chức năng tuyến sinh dục cho bệnh nhân (Ginsberg và cs., 2010). Có hai chiến lược bảo tồn SSCs từ mô tinh hoàn thu nhận bằng kỹ thuật sinh thiết trước khi bệnh nhân điều trị ung thư: (i) đông lạnh mô tinh hoàn bằng phương pháp đông lạnh chậm hoặc thuỷ tinh hoá, (ii) phân lập tế bào gốc sinh tinh từ các mảnh mô tinh hoàn và bảo quản lạnh. Nghiên cứu Ogawa và cộng sự năm 2000 thực hiện đông lạnh mô tinh hoàn ở chuột sử dụng chất bảo vệ đông lạnh DMSO đã báo cáo tỷ lệ sống sót của các tế bào sau khi rã đông lên tới 70% (Ogawa và cs., 2000). Năm 2014, nghiên cứu Ginberg và cộng sự báo cáo các đặc điểm cấu trúc mô tinh hoàn từ 47 bệnh nhân ung thư trẻ tuổi vẫn được duy trì sau khi đông lạnh (Ginsberg và cs., 2014). Cho đến nay các nghiên cứu so sánh giữa đông lạnh mô tinh hoàn và tế bào gốc sinh tinh còn nhiều hạn chế, tuy nhiên một số nghiên cứu cho thấy bảo quản lạnh mô tinh hoàn thay vì chỉ SSCs có thể giúp cải thiện khả năng sống và chức năng của SSCs sau trữ-rã (Stahl và cs., 2012). Hiện tại, trên thế giới đã có khoảng 700 mẫu mô tinh hoàn được đông lạnh từ các bệnh nhân trước khi điều trị ung thư có nguy cơ vô sinh, tuy nhiên chức năng sinh tinh sau khi cấy ghép mới chỉ được thực hiện thành công trên mô hình động vật và chưa được kiểm chứng trên người (Williams., 2013).
 
Ghép mô tinh hoàn hoặc tế bào gốc sinh tinh SSCs
Năm 1994, việc ghép tế bào gốc sinh tinh vào ống sinh tinh thực hiện thành công ở chuột (Brinster và Avarbock., 1994). Từ đó nhiều chiến lược và kỹ thuật nhằm phục hồi khả năng sinh sản ở động vật khác đã được chứng minh qua từng nghiên cứu. Mô tinh hoàn sau rã đông có thể được ghép vào các vị trí dưới da, tinh hoàn hoặc phân lập các SSCs từ mô tinh hoàn sau đó tiêm các SSCs vào ống sinh tinh nhằm mục đích khởi động lại quá trình sinh tinh từ các tế bào gốc. Sự phân lập thành công SSCs đầu tiên ở người được báo cáo vào năm 2002 từ 6 người đàn ông hiến mô tinh hoàn. Các tế bào gốc sinh tinh được phân lập và cấy ghép vào màng đáy ống sinh tinh của tinh hoàn chuột suy giảm miễn dịch và đánh giá trong vòng 6 tháng sau khi cấy ghép. Kết quả cho thấy có sự tăng sinh tế bào trong vòng 1 tháng đầu tuy nhiên các tế bào này không biệt hoá sau đó giảm dần số lượng và có thể tồn tại trong tinh hoàn của chuột cho đến 6 tháng (Nagano và cs., 2002). Một nghiên cứu công bố năm 2019 báo cáo thử nghiệm cấy ghép thành công mô tinh hoàn tại vị trí da lưng và da bìu trên 5 con khỉ Rhesus trưởng thành đã được cắt bỏ 2 bên tinh hoàn. Sau 8 đến 12 tháng nhóm nghiên cứu đánh giá lại các mảnh ghép và xác nhận có quá trình sinh tinh từ tất cả các mảnh mô được cấy ghép, tinh trùng thu nhận được từ các mảnh mô được sử dụng với kỹ thuật ICSI (tiêm tinh trùng vào bào tương noãn) với tế bào trứng của con cái. Tổng cộng thu nhận được 11 phôi nang chuyển cho 6 con cái, xác nhận có túi thai qua hình ảnh siêu âm và sinh thành công chú khỉ đầu tiên bằng phương pháp đông lạnh và ghép mô tinh hoàn (Fayomi và cs., 2019). Mặc dù phương pháp này mang lại nhiều ưu điểm, tuy nhiên các nhà khoa học cũng lo ngại về nguy cơ tiềm ẩn như trong quá trình ghép lại mô tinh hoàn cho bệnh nhân các tế bào ác tính cũng có thể còn sót lại (Pacey và cs., 2007). Để tránh được vấn đề này, có thể sử dụng kỹ thuật phân lập SSCs khỏi mô tinh hoàn và ghép SSCs (Goossens và cs., 2013). Tuy nhiên kết quả thử nghiệm này không được báo cáo, và một trong những hạn chế chính của kỹ thuật này là không có xét nghiệm chức năng chuyên biệt để xác định SSCs của người (Goossens và cs., 2013).
 
Biệt hoá tinh trùng từ tế bào gốc sinh tinh trong ống nghiệm
Cuối những năm 1990 nhiều nghiên cứu cho thấy việc sử dụng tinh trùng nuôi cấy trong ống nghiệm (in vitro) có khả năng phục hồi khả năng sinh sản ở những bệnh nhân vô tinh. Trong nghiên cứu của Tesarik và cộng sự (1999), các tế bào sinh tinh sơ cấp của chuột được nuôi cấy trưởng thành trong in vitro, sau 48 giờ cho thấy có sự biệt hóa thành các tế bào đơn bội, các tế bào đơn bội này được sử dụng ICSI và có khả năng sinh ra những con chuột khoẻ mạnh (Tesarik và cs., 1999). Các nghiên cứu sau đó cũng cho thấy kết quả tương tự về sự biệt hóa của tế bào mầm. Năm 2011, Sato và cộng sự báo cáo quá trình sinh tinh diễn ra từ các tinh bào nguyên thuỷ ở mảnh mô tinh hoàn chuột nuôi cấy trong môi trường không huyết thanh (Sato và cs., 2011). Nghiên cứu của Yang và cộng sự (2011) thực hiện nuôi cấy trong môi trường DMEM/F12 có bổ sung 10% FBS, axit retinoic và yếu tố tế bào gốc trong 7 đến 10 ngày thành công SSCs tạo ra tinh trùng đơn bội và tiêm chúng vào tế bào trứng của chuột, kết quả là tạo ra được phôi phân chia tám tế bào (Yang và cs., 2011). Một số chiến lược nuôi cấy in vitro đầy hứa hẹn để bảo tồn khả năng sinh sản như nghiên cứu thực hiện nuôi cấy kết hợp các tế bào soma tiếp xúc trực tiếp với tế bào mầm trong ống nghiệm đã được báo cáo là một yếu tố quan trọng trong việc đảm bảo sự sống và biệt hóa của các tế bào mầm (Alves-Lopes và cs., 2018). Hệ thống nuôi cấy ba chiều như nuôi cấy mô tinh hoàn có thể cho phép sao chép chính xác ổ SSCs, từ đó thúc đẩy quá trình sinh tinh theo cách mà nuôi cấy hai chiều không thực hiện được (Oliver và cs., 2020). Trong nghiên cứu của Medrano và Abofoul-Azab năm 2018 nuôi cấy mô tinh hoàn chưa trưởng thành từ 4 cậu bé bị ung thư trong điều kiện nuôi cấy 3D, đã cho kết quả tốt đối với sự sống sót của tế bào Sertoli và sự trưởng thành của tế bào sinh tinh cho đến giai đoạn phân chia (Medrano và cs., 2018).
 
 Cho đến nay chuột là loài duy nhất có thể tạo ra tinh trùng có chức năng từ các mảnh tinh hoàn được nuôi cấy trưởng thành trong ống nghiệm, chưa có nghiên cứu nào báo cáo về việc nuôi cấy in vitro có thể biệt hoá tinh trùng trưởng thành từ mô tinh hoàn trước tuổi dậy thì của con người. 
 

4. Kết luận

Ung thư và các phương pháp điều trị ung thư bằng hoá trị, xạ trị có thể gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến khả năng sinh sản của nam giới, do đó bảo tồn khả năng sinh sản đang ngày càng được quan tâm nhằm nâng cao chất lượng cuộc sống cho những bệnh nhân sau khi điều trị ung thư. Đông lạnh tinh trùng hiện đang phương pháp tối ưu để bảo tồn khả năng sinh sản. Đối với trẻ bị ung thư hoặc những bệnh nhân không có tinh trùng nên lựa chọn các phương pháp bảo quản mô tinh hoàn hoặc SSCs, cho đến thời điểm hiện tại tất cả chiến lược đều trong giai đoạn thử nghiệm và cho kết quả đầy hứa hẹn.
 
 

5. Tài liệu tham khảo:

1. Oktay K, Harvey BE, Partridge AH, Quinn GP, Reinecke J, Taylor HS, et al. Fertility preservation in patients with cancer: ASCO clinical practice guideline update. 2018;36(19):1994-2001.
2. Vakalopoulos I, Dimou P, Anagnostou I, Zeginiadou TJH. Impact of cancer and cancer treatment on male fertility. 2015;14(4):579-89.
3. Okada K, Fujisawa MJTwjomsh. Recovery of spermatogenesis following cancer treatment with cytotoxic chemotherapy and radiotherapy. 2019;37(2):166-74.
4. Abram McBride, J., & Lipshultz, L. I. (2018). Male fertility preservation. Current Urology Reports, 19(7), 1-11.
5. Fayomi, A. P., Peters, K., Sukhwani, M., Valli-Pulaski, H., Shetty, G., Meistrich, M. L., ... & Orwig, K. E. (2019). Autologous grafting of cryopreserved prepubertal rhesus testis produces sperm and offspring. Science, 363(6433), 1314-1319.
6. Goossens, E., Van Saen, D., & Tournaye, H. (2013). Spermatogonial stem cell preservation and transplantation: from research to clinic. Human reproduction, 28(4).
7. Yang, S., Ping, P., Ma, M., Li, P., Tian, R., Yang, H., ... & He, Z. (2014). Generation of haploid spermatids with fertilization and development capacity from human spermatogonial stem cells of cryptorchid patients. Stem cell reports, 3(4), 663-675.
8. Alves-Lopes, J. P., & Stukenborg, J. B. (2018). Testicular organoids: a new model to study the testicular microenvironment in vitro?. Human Reproduction Update, 24(2), 176-191.
9. Oliver, E., & Stukenborg, J. B. (2020). Rebuilding the human testis in vitro. Andrology, 8(4), 825-834.
10. Medrano, J. V., Vilanova-Pérez, T., Fornés-Ferrer, V., Navarro-Gomezlechon, A., Martínez-Triguero, M. L., García, S., ... & Novella-Maestre, E. (2018). Influence of temperature, serum, and gonadotropin supplementation in short-and long-term organotypic culture of human immature testicular tissue. Fertility and Sterility, 110(6), 1045-1057.

Từ khóa: Bảo tồn khả năng sinh sản đối với nam giới ung thư